Revista El Dolor 52 | Diciembre 2008 - Año 18 | Originales

Eficacia y Seguridad de Buprenorfina Transdérmica en Manejo del Dolor Crónico Benigno en Pacientes Ambulatorios de la Unidad de Dolor y Cuidados Paliativos del Hospital Clínico Universidad de Chile.

Resumen

Introducción: EI doIor crónico benigno se ha convertido en un importante probIema de saIud a ser resueIto, debido aI rápido incremento de su prevaIencia. EI envejecimiento de Ia pobIación y eI diagnóstico cada vez más frecuente de patoIogías que cursan con doIor hace necesario Ia utiIización de diversos tratamientos que sean eficaces. Los avances actuaIes en manejo deI doIor nos proporcionan Ia anaIgesia por vía transdérmica como una nueva forma de manejo deI doIor. Objetivo: EvaIuar Ia eficacia y seguridad de Ia utiIización de buprenorfina transdérmica en eI manejo deI doIor crónico no oncoIógico de pacientes ambuIatorios tratados en una Unidad de DoIor.
Material y Métodos: Se reaIizó un estudio de seguimiento prospectivo de Ios pacientes con diagnóstico de doIor crónico no oncoIógico, atendidos ambuIatoriamente en Ia Unidad de DoIor y Cuidados PaIiativos deI HospitaI CIínico Universidad de ChiIe, durante eI periodo junio 2008 a juIio de 2009. Se reaIizó eI tratamiento farmacoIógico en base aI modeIo de escaIera anaIgésica. Luego deI seguimiento de 3 meses, se anaIizaron variabIes demográficas, cIínicas, tratamiento farmacoIógico prescrito y Ias reacciones adversas derivadas deI uso de buprenorfina transdérmica. Se definió como eficacia anaIgésica Ia disminución en Ia intensidad deI doIor hasta Iograr un doIor Ieve en Ia puntuación de escaIa visuaI anáIoga. Para eI anáIisis de variabIes se utiIizó test t de Student y Chi2, según correspondiese. Se reaIizó anáIisis de regresión poisson para evaIuar riesgos asociados a Ios efectos adversos.
Resultados: Durante eI periodo estudiado se encontró un totaI de 129 pacientes con diagnósticos de doIor crónico no oncoIógico, en Ios cuaIes se utiIizó buprenorfina transdérmica. Un 72,87% (94) fue de sexo femenino y un 27,13% (35) de sexo mascuIino, con edad promedio de 57,17±15,91 años y 56,94±19,44 años, respectivamente (p=0,52). Los principaIes diagnóstico fueron Iumbago crónico por trastorno de disco Iumbar (27,13%), poIiartrosis (13,18%) y fibromiaIgia. La dosis iniciaI de buprenorfina transdérmica fue de 10,8±5,7 mcg/h. Luego de Ia tituIación de buprenorfina junto a terapia coadyuvante, se aIcanzaron dosis de 22,99±17,00 mcg/h. Se Iogró disminuir Ia intensidad promedio de doIor en un 56,71%, 71,02% y 85,71% aI 6º, 12º y 14º día de utiIización de buprenorfina transdérmica (p<0,0001). Las reacciones adversas más frecuentes fueron: mareos (6,20%), somnoIencia (6,20%), náuseas (4,65%), dermatitis de contacto (4,65%) y constipación (3,10%), SoIamente se descontinuó tratamiento en Ios pacientes con dermatitis de contacto.
Conclusiones: La anaIgesia con buprenorfina transdérmica, asociada a coadyuvantes, según eI modeIo de escaIera anaIgésica, es efectiva y segura en eI tratamiento de pacientes con doIor de tipo crónico no oncoIógico.
Palabras Clave: doIor crónico no oncoIógico, buprenorfina, administración transdérmica.
 

Abstract

Introduction: Benign chronic pain has become a great heaIth issue that needs to be soIved since its prevaIescence has rapidIy increased. An oIder popuIation pIus a most frequent diagnose of diseases invoIving pain had made it necessary to use more efficient and new treatments. Every new finding in pain management Ieads us to transdermaI anaIgesia as a new way of managing pain. Objective: To evaIuate the efficiency and safety when using transdermaI buprenorphine with outpatients treated at Pain Unit for non-cancer chronic pain management.
Materials and Methods: A foIIow-up prospective study of outpatients diagnosed with non-cancer chronic pain was carried on. These outpatients were treated at the Pain and PaIIiative Care Unit of HospitaI CIínico Universidad de ChiIe for the period starting June 2008 through JuIy 2009. The pharmacoIogicaI treatment was performed on the basis of the anaIgesia scaIe modeI. After a three month foIIow-up demographic, cIinicaI, pharmacoIogicaI treatment and adverse reactions derived from the use of transdermaI buprenorphine were anaIyzed. The pain reduction untiI reaching a miId IeveI according to the visuaI anaIogue scaIe was defined as anaIgesia efficiency. The anaIysis of variabIes invoIved the t Student and Chi2 test, as appropriate. A poisson regresion anaIysis was performed to assess the risks associated to adverse effects. Results: During the period under anaIysis, we found a totaI 129 patients diagnosed with non-cancer chronic pain who had undergone the transdermaI buprenorphine treatment. FemaIe patients represented 72.87 per cent (94) whiIe maIe patients represented 27.13 per cent (35) with an a v erage age of 57.17±15.91 years and 56.94±19.44 years, respectiveIy (p=0.52). The most common diagnoses were chronic Iumbago caused by Iumbar disc disorder (27.13%), poIi arthrosis (13.18%), and fibromyaIgia. The initiaI dose of transdermaI buprenorphine was 10.8±5.7 mcg/h. After using buprenorphine aIong with supporting therapy the new dosage was 22.99±17.00 mcg/h. The average pain intensity was reduced in 56.71%, 71.02%, and 85.71% the 6th, 12th, and 14th day after using transdermaI buprenorphine (p<0.0001). The most frequent adverse reactions were: dizziness 6.20%, sIeepiness 6.20%, nausea 4.65%, dermatitis 4.65%, and constipation 3.10%. Treatment was no Ionger administered onIy to patients that suffered dermatitis.
Conclusions: AnaIgesia with tr ansdermaI buprenorphine associated with heIpers according to the anaIgesia scaIe modeI is effective and safe in treating patients diagnosed with non- cancer chronic pain.
Key Words: non-cancer pain, buprenorphine, transdermaI system.
 

Introducción

El dolor crónico no oncológico es un gran problema de salud a nivel particular y público, debido a que afecta por un largo periodo de tiempo a pacientes que lo padecen y a su familia; además, debe considerarse como un problema que genera gran carga económica y social para los sistemas de salud, debido a la complejidad que involucra su manejo (1). El eficiente tratamiento de esta patología es un objetivo de suma importancia desde un punto de vista ético, para lograr aliviar el sufrimiento humano; y un gran desafío de las políticas de salud pública, para intentar controlar los costos en la gestión sanitaria, derivados de esta patología (2). La introducción del Modelo de la Escalera Analgésica en el manejo del dolor de tipo oncológico por la Organización Mundial de la Salud (OMS) (3) ha demostrado que la utilización de fármacos opioides permite aliviar significativamente el dolor moderado a severo en los pacientes que lo padecen (4). Aunque este modelo fue recomendado en su inicio para el tratamiento del dolor por cáncer, su utilización en dolor de tipo crónico no oncológico se ha incrementado en los últimos años, con resultados muy efectivos (5, 6).
Los avances actuales en manejo del dolor nos proporcionan la analgesia por vía transdérmica como una nueva forma de manejo del dolor, que nos permite la administración de fármacos opioides, basándonos en el modelo de escalera analgésica de la OMS. Uno estos fármacos transdérmicos es la buprenorfina, opioide semisintético derivado de tebaína, que actúa como un agonista parcial de los receptores m y como antagonista de los receptores k (7). Debido a su bajo peso molecular y carácter lipofílico, es un fármaco muy adecuado para su aplicación vía transdérmica, la que proporciona una administración más estable, requiere de menores ajustes de dosis y presenta menores reacciones adversas (8,9,10). Su efectividad analgésica es 25 a 50 veces más potente que morfina (11) y debido a la gran estabilidad en la interacción con los receptores m, se genera una analgesia dosis dependiente muy predecible, sin el aumento significativo de reacciones adversas, especialmente depresión respiratoria, debido al periodo que transcurre desde que se administra el producto hasta que se alcanza el nivel plasmático máximo (12, 13).
El principio activo se encuentra dentro de una matriz de polímero adhesivo, que proporciona una liberación continua y constante de la sustancia mientras se utiliza (14). Comercialmente, el parche de buprenorfina se encuentra disponible en tres formulaciones diferentes de liberación: 35 mcg/h, 52,5 mcg/h y 70 mcg/h, las que corresponden a dosis diaria de: 0,8 mcg, 1,2 mcg y 1,6 mcg, respectivamente; aunque en nuestro país solamente contamos con la primera formulación. En Chile y a nivel latinoamericano existen escasas publicaciones en relación a la utilización de buprenorfina transdérmica en manejo de dolor crónico no oncológico, por lo que el objetivo del presente estudio fue evaluar la eficacia y seguridad de la utilización de buprenorfina transdérmica 35 mcg/h en el manejo del dolor crónico benigno de pacientes ambulatorios tratados en la Unidad de Dolor y Cuidados Paliativos del Hospital Clínico Universidad de Chile.
 

Materiales y Métodos

Diseño: Se realizó un estudio de seguimiento prospectivo de los pacientes con diagnóstico de dolor crónico no oncológico, atendidos ambulatoriamente en Unidad de Dolor y Cuidados Paliativos del Hospital Clínico Universidad de Chile, durante el periodo junio 2008 a julio de 2009, con dolor de intensidad moderado o severo, medido en escala visual análoga.
Pacientes: Los pacientes ingresaron a nuestra unidad derivados desde
 
un médico tratante, con dolor de al menos 1 mes de evolución. Se consideraron como criterios de exclusión: a) pacientes embarazadas y/o en periodo de lactancia b) pacientes con miastenia gravis c) pacientes con alguna patología respiratoria grave y d) pacientes con dependencia a opioides. Al inicio del estudio se solicitó consentimiento informado a los pacientes, se les realizó una entrevista estructurada por enfermería y una consulta por médico, confirmándose el diagnóstico médico principal y evaluándose las características del dolor. Para esto último se utilizó la intensidad de dolor medida en mm de Escala Visual Análoga (15, 16) y la presencia de dolor neuropático se evaluó mediante la aplicación del instrumento diagnóstico DN4 (17).
Tratamiento: El tratamiento farmacológico fue en base al modelo de escalera analgésica de la OMS (18-21). En los pacientes que no estuvieran recibiendo terapia opioide se inició la titulación con 0,125 ó 0,250 parche de buprenorfina transdérmica 35 mcg/hr (4,375 mcg/h y 8,75 mcg/h, respectivamente) y en los que estuvieran recibiendo algún fármaco opioide, se realizó la conversión de equivalencia analgésica, según recomendación del fabricante. La dosis de esta terapia transdérmica fue aumentando progresivamente hasta lograr controlar adecuadamente el dolor (dolor leve).
Luego de un seguimiento mínimo de 3 meses, se analizaron las variables demográficas, clínicas y el tratamiento farmacológico prescrito, definiéndose como eficacia analgésica la disminución en la intensidad del dolor en la puntuación de escala visual análoga hasta conseguir un dolor leve. Se registraron los efectos adversos durante el periodo de seguimiento en base a Medical Dictionary for Regulatory Activities
(23) y mediante Algoritmo Naranjo (24), considerándose como efectos adversos a buprenorfina transdérmica los efectos probables y definitivos de este algoritmo.
No hubo conflicto de intereses durante el desarrollo del estudio. Análisis Estadístico: Las variables cuantitativas se expresaron como promedios ± desviación estándar. En las comparaciones se utilizó test t Student. Las variables categóricas se describieron mediante tablas de frecuencias y se compararon utilizando test de Chi2. Se realizó análisis de regresión poisson para evaluar riesgos asociados a los efectos adversos. Se utilizó paquete estadístico Stata 10,0, considerándose intervalos de confianza de un 95% y una significación estadística para los test de un 5%.
 

Resultados

Durante el periodo estudiado, un total de 129 pacientes utilizaron buprenorfina transdérmica como tratamiento farmacológico para el dolor, los que conformaron la muestra del estudio. Un 72,87% (94) fueron de sexo femenino y un 27,13% (35) de sexo masculino, con edad promedio de 57,17 ± 15,91 años y 56,94 ± 19,44 años, respectivamente (p=0,52). Los principales diagnósticos fueron lumbago crónico por trastorno de disco lumbar (27,13%), seguido de poliartrosis (13,18%); el resto de las patologías se detallan en la Tabla 1. Al ingreso a la Unidad de Dolor y Cuidados Paliativos, se encontró un 92,2% (119) de pacientes con un dolor de intensidad moderada o severa; se inició tratamiento con opioide por primera vez en 78 (65,55%) de ellos, en el resto se realizó rotación desde su terapia opioide basal a buprenorfina transdérmica. De los pacientes con dolor leve 10 (7,8%), la totalidad de ellos se encontraba recibiendo la asociación tramadol/paracetamol, siendo rotados a buprenorfina transdérmica, según dosis equianalgésicas.
En 64 pacientes (49,61%) se objetivó un puntaje > 3 en cuestionario DN4, correspondiente a pacientes con dolor de tipo neuropático, de ellos 54 (83,07%) recibieron tratamiento con gabapentinoides, logrando un adecuado manejo de este tipo de dolor en 48 de ellos.      En relación a las dosis finales utilizadas de buprenorfina transdérmica, en un 24,81% se utilizó 26,25 mcg/hr (0,75 parche), seguido en un 22,48% de 17,50 mcg/hr (0,5 parche), el resto de las dosis finales de buprenorfina transdérmica y los principales coadyuvantes utilizados se muestran en la Tabla 2 y 3, respectivamente.
 

Al final del periodo de seguimiento, se logró tener a 104 pacientes (80,6%) con dolor leve y 25 (19,4%) con un dolor de intensidad moderada (p=0,0001), Figura 1.

Al analizar la disminución de la intensidad de dolor ajustando por tiempo, se observa que al 6º día de utilización de esta terapia se obtiene una disminución de un 56,71% de la intensidad de dolor y al 12º día una de 71,02% (p<0,0001), Figura 2.
Los efectos adversos de la terapia con buprenorfina transdérmica ocurrieron en un 25,58% de los pacientes, siendo más frecuentes los mareos y la somnolencia, seguido de náuseas y dermatitis de contacto
 

por el parche. Al analizar los OR de los efectos adversos ajustando por la disminución de la intensidad de dolor (EVA 3), solamente la dermatitis de contacto es un factor de riesgo en un 71% para no tener una buena eficacia analgésica del tratamiento con buprenorfina transdérmica (p=0,03), Tabla 4.

Discusión

La buprenorfina ha sido estudiada y utilizada en el manejo del dolor hace más de 25 años y su formulación transdérmica fue aprobada en los países europeos desde 2001. Hasta la fecha, múltiples estudios confirman la efectividad de este opioide en el manejo del dolor oncológico como en el dolor de tipo crónico no oncológico (24,26). El presente estudio aporta información sobre la efectividad y tolerabilidad de buprenorfina transdérmica en una cohorte de pacientes

con dolor de tipo crónico no oncológico de nuestro país, en quiénes no estaba descrito anteriormente la utilización de esta formulación farmacéutica de buprenorfina.
Las causas de dolor más comunes en nuestros pacientes fueron los trastornos musculoesqueléticos, situación similar a lo observado en otros estudios internacionales (27,28).
En relación al control del dolor, se logró una adecuada analgesia en un 80,6% (dolor leve) de los pacientes, situación similar a lo reportado por otros autores, que muestran alivio analgésico alrededor de un 80% (26,28). Un gran estudio de vigilancia post-marketing de Likart et al., en base a 13.179 pacientes, alcanzó un buen control del dolor en un 71,3% y un 80,5% a los 14 y 63 días, respectivamente, del uso de buprenorfina transdérmica (27). En nuestro estudio se logró un alivio del dolor de un 71,02% al día 12 y de un 85,71% al día 14, esta diferencia observada pudiera atribuirse a una farmacodinamia un poco distinta del producto en nuestra población, donde se conseguiría un alivio del dolor en un menor tiempo en relación a otros estudios, los que están realizados principalmente en base a población anglosajona. Las reacciones adversas más frecuentes fueron mareos y somnolencia, en un 6,20%, seguido de náuseas y dermatitis, en un 4,65% (27,29).
La presencia de mareos y somnolencia fue similar a lo reportado en otros estudios donde tienen una incidencia de alrededor de un 6,8% y 5,6%, respectivamente; lo que pudiera deberse al inicio de la terapia con dosis bajas del fármaco y progresiva titulación. Las náuseas se presentaron en alrededor de un 70% menos que lo publicado en otros estudios (4,65% v/s 16,7%) (9), lo que podría explicarse por el alto uso de antieméticos (82,17%), como coadyuvantes en estos pacientes (27). La dermatitis de contacto fue mayor a lo reportado por otros autores, manifestándose en un 4,65% de los pacientes, lo que motivó la descontinuación del tratamiento. Griessinger, en un estudio con un gran número de pacientes, reporta una incidencia de un 0,8% para esta reacción. Otro estudio, pero en voluntarios sanos, comparando las reacciones dérmicas (dermatitis, eritema o prurito) de buprenorfina transdérmica con fentanilo transdérmico (30), mostró una mayor incidencia de este tipo de reacciones las que pueden llegar hasta en un 22%. Es destacable que, en general, esta incidencia de dermatitis de contacto se reporta de manera anecdótica y luego de la suspensión del tratamiento no se producen efectos locales o sistémicos de mayor de gravedad (31). En nuestra serie, esta mayor incidencia podría deberse a alguna característica especial dérmica de los pacientes tratados hacia el adhesivo de contacto propio del parche, ya que incluso antes que de reportarse dermatitis de contacto en los estudios internacionales, el eritema y el prurito de la zona de colocación del parche, son las reacciones dérmicas adversas más frecuentes (32-34), situación que no fue reportada en nuestro estudio. Tomando en cuenta que esta reacción adversa, aunque no fue considerada como de gravedad, es un factor de riesgo en la eficacia de la terapia analgésica de estos pacientes, sugerimos una constante vigilancia, mediante protocolos de seguimiento de esta terapia transdérmica en su utilización. En general, considerándose a la buprenorfina transdérmica como un opioide potente, la incidencia de reacciones adversas fue mucho menor a lo reportado en la utilización de otros opioides potentes (35). La constipación y los vómitos, uno de los motivos más frecuentes asociado a la suspensión de un tratamiento opioide, en nuestra serie fueron muy escasos. Y no tuvimos como reacción adversa depresión respiratoria, uno de los más graves y principales problemas asociado al tratamiento con opioides, que limitan su utilización (36, 37, 38). Por lo tanto, una analgesia con buprenorfina transdérmica asociada a coadyuvantes, según el modelo de escalera analgésica, es efectiva al reducir considerablemente la intensidad del dolor y segura, con pocas y leves reacciones adversas, en el tratamiento de pacientes con dolor de tipo crónico no oncológico moderado o severo.
 
 

Conflicto de Intereses

Correspondencia:
Dr, Juan PabIo Miranda OIivares
Unidad de DoIor y Cuidados PaIiativos, HospitaI CIínico Universidad de ChiIe
Santos Dumont 999, Indenpendencia Santiago, ChiIe, TeIéfono: 56-2-9788824 udoIor@redcIinicauchiIe.cI
 

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