Revista El Dolor 56 | Diciembre 2010 - Año 20 | Revisiones Bibliográficas

Rol de la Administración de Bajas Dosis de Ketamina para el Manejo del Dolor Agudo Postoperatorio

El tratamiento inadecuado del dolor agudo postoperatorio  se asocia a un incremento de la morbilidad peri operatoria, por lo que es necesario poner especial énfasis en el óptimo manejo de la analgesia postoperatoria. En este contexto, la ketamina puede jugar un rol de especial interés. El principal sitio de acción de la ketamina es a nivel de las proyecciones tálamo neocorticales, deprimiendo selectivamente la función neuronal. Diversos son los estudios que han demostrado    la efectividad de la administración de pequeñas dosis de ketamina, como dosis única endovenosa, para el manejo  del dolor postoperatorio, obteniendo una disminución importante en el consumo de opiáceos, con los respectivos beneficios que esto conlleva y sin un aumento de los efectos secundarios. Hasta la hora, pese a los hallazgos positivos, la evidencia es un tanto controversial, por lo que es necesario un mayor número de estudios para evaluar efectivamente  su rol en la terapia analgésica del paciente post operado.

Palabras claves: Ketamina, dolor postoperatorio, analgesia postoperatoria, estrategia analgésica.
 

Inappropriate treatment of postoperative acute pain is associated with an increase in  perioperative morbidity,  for which it is  necessary  to  achieve  special  emphasis on the optimal management of postoperative analgesia. Ketamine can play a role of particular interest. The main site of action of ketamine is in the thalamus neo cortical projections, selectively depressing the neural function. Several studies have shown the effectiveness of the administration of small doses of ketamine, as a single intravenous dose, for the management of postoperative pain, obtaining a reduction in the consumption of opiates, with the respective benefits and without an increase in side effects. Until now, despite  the  positive  findings,  the evidence is  somewhat controversial, with the need   of further studies to effectively assess its role in the postoperative analgesic therapy.

Keywords: Ketamine, postoperative pain, postoperative analgesia, analgesic strategy.
 

Una de las preguntas más comunes formuladas por los pacientes durante el pre-operatorio se refiere a la  cantidad  de  dolor que se experimentará después de la cirugía. El dolor agudo postoperatorio (DAPO) mal tratado se asocia a mayor incidencia de complicaciones y resultados clínicos negativos, tales como reducción de la capacidad vital y ventilación alveolar, neumonía, taquicardia, hipertensión, isquemia miocárdica, transición a dolor crónico, mala cicatrización de heridas e insomnio. El DAPO constituye una de las 3 primeras causas de retraso en el alta de pacientes que se someten a cirugía ambulatoria. Es por esto que en las últimas décadas se ha puesto especial énfasis en lograr un adecuado control analgésico luego de una cirugía. Una buena analgesia post operatoria permite una movilización precoz y claramente una mejoría en el bienestar del paciente (1).
La ketamina (KET), un fármaco anestésico clásico, escasamente utilizado en la actualidad para inducir o mantener anestesia, ha resultado ser un fármaco de especial interés, con una creciente indicación como analgésico para el tratamiento del dolor agudo. La KET es un anestésico disociativo, que actúa como antagonista competitivo de la Fenciclidina, por el receptor excitatorio del Glutamato N-metil-D-aspartato (NMDA) (2). Su efecto clínico se debe, en su mayor parte, a la interacción con este receptor, aunque presenta otros efectos que derivan de su interacción con receptores de tipo colinérgico (nicotínico y muscarínico), 

monoaminérgico y opioide, así como por su interacción con canales de calcio y sodio.
El estudio del rol de la KET en el manejo del DAPO y dolor crónico (DC) ha venido en auge en la última década. Se trata de un fármaco neuromodulador, con un mecanismo de acción múltiple, que puede aportar interesantes beneficios en casos de dolor intratable, en particular de tipo neuropático y que, a dosis sub anestésicas, puede ser administrado con un elevado perfil de seguridad y escasos efectos adversos.
La realización de numerosos estudios randomizados, controlados, doble ciego, han puesto de manifiesto su utilidad como ahorrador de opioides, como coanalgésico en anestesia local y regional, así como en el tratamiento preventivo de situaciones de DAPO. A pesar de que los datos que ofrecen dichos estudios no son del todo concluyentes en cuanto a eficacia y seguridad a largo plazo, parece claro que la KET, un anestésico clásico, debe continuar presente (o ser incluida) en las guías de farmacoterapeútica de los hospitales, para su uso como anestésico, analgésico o sedante en procedimientos especiales, ya que podría aportar interesantes beneficios aún por estudiar.
Mecanismo de Acción en Dolor Agudo
El principal sitio de acción de la KET a nivel del sistema nervioso central (SNC) pareciese ser a nivel del sistema de proyección tálamo neo cortical. La KET deprime selectivamente la función neuronal en partes del córtex (sobre todo en áreas de asociación) y tálamo, mientras que al mismo tiempo, estimula partes del sistema límbico, incluyendo el hipocampo; esto crea lo que se ha denominado una desorganización funcional de vías no específicas en el mesencéfalo y áreas talámicas. También existe evidencia en relación a que la KET deprime la transmisión de impulsos en la formación reticular medular media, importante en la transmisión de los componentes afectivos-emocionales de la nocicepción, desde la médula espinal hasta los centros cerebrales superiores (3). De ahí que al hablar de “anestesia disociativa” producida por la KET, se esté haciendo referencia a dos aspectos:
i) por un lado, al sentido clínico de la disociación del paciente con el medio, diferente al de otros anestésicos y,  ii) por otro,  a la disociación electrofisiológica entre el tálamo y el sistema límbico (4). Hay evidencia de que la KET ocupa los receptores opioides en el cerebro y en la médula espinal (5), lo que pudiese explicar algunos de sus efectos analgésicos. Así mismo, se ha demostrado que el enantiómero S de la KET tiene actividad sobre el receptor mu (µ), de ahí, entonces, parte de su efecto analgésico (6). La interacción con el receptor NMDA mediaría la acción anestésica general, al igual que algunas de sus acciones analgésicas. El efecto analgésico a nivel espinal parece deberse a una inhibición de la actividad neuronal del asta dorsal.
Ketamina y Tratamiento del Dolor
El SNC desempeña un papel crucial en la percepción del dolor. El dolor es una experiencia compleja que va más allá de la transducción de estímulos nocivos, pues posee dimensiones sensoriales/discriminativas y emocionales/afectivas. El dolor es definido como una experiencia subjetiva, y por ende, su medición objetiva es difícil y poco frecuente. La analgesia    se define de un modo muy simple, como la reducción de este fenómeno subjetivo (7).
Las imágenes poseen un potencial interesante para diferenciar esta subjetividad y pueden medir objetivamente el proceso nociceptivo en el cerebro. La tomografía por emisión de positrones (PET) y la resonancia nuclear magnética funcional (RNMf) han sido utilizadas para diseñar una “plantilla del dolor”; es decir, una verdadera red de localizaciones en el cerebro, las que se activan en respuesta a estímulos nociceptivos. Estos estudios han confirmado que las zonas más habitualmente estimuladas residen en el tálamo, corteza II/ínsula, corteza anterior cingulada y corteza sensorial primaria. Se ha podido comprobar que la KET posee un efecto analgésico en múltiples localizaciones del SNC, no sólo a nivel cortical sino también a nivel de médula espinal (8).
Las imágenes correspondientes a ambas localizaciones, cerebro y médula, deben ser separadas para poder discriminar la contribución relativa de los efectos de la KET sobre las diferentes localizaciones. Sin embargo, parece claro que amplios y medibles descensos en la activación ante estímulos dolorosos acontecen en el cerebro y son variables, cuando examinamos diversas localizaciones donde se procesa el estímulo, lo cual no puede ser explicado solamente por una reducción en las aferencias procedentes de la médula espinal.

Ketamina en el Dolor Agudo Postoperatorio: Evidencia
Los efectos de la KET sobre el DAPO y la analgesia postoperatoria han sido evaluados en muchos estudios aleatorizados y controlados, como también, en revisiones sistemáticas. La mayor parte de la literatura disponible se ha centrado en los efectos que la analgesia postoperatoria tiene sobre la morbilidad y la mortalidad. Son pocos los estudios que se han dedicado a evaluar parámetros tales como la calidad de vida, bienestar durante el postoperatorio, satisfacción de la recuperación y del paciente (9). Un meta-análisis de 2006, identificado en la biblioteca Cochrane, incluyó 37 ensayos controlados aleatorizados (ECA) con
2.240 pacientes. La revisión cualitativa observó una reducción estadísticamente significativa en las puntuaciones de dolor en reposo en sólo el 54% de los pacientes tratados con KET EV. No se hicieron comentarios sobre la magnitud de la reducción. Aunque el consumo  de  morfina  (M+)  EV  disminuyó,  no  se observaron diferencias significativas en las náuseas y vómitos postoperatorios (NVPO) con KET (18%) frente a placebo (22%) combinado con opioides IV para la analgesia postoperatoria (10, 11).
La KET mejora y prolonga la analgesia postoperatoria, tanto en adultos como en infantes (12). Aunque no está aprobada por la Food and Drugs Administration de los Estados Unidos de América (FDA), la evidencia se ve favorecida por su elevada eficacia; si bien en niños esta evidencia es incompleta (7). Además, la utilización de la KET por vía intramuscular (IM), endovenosa (EV) o epidural (EPI), proporciona un efecto sinérgico, lo que permite reducir el consumo de M+, permitiendo reducir los efectos secundarios al uso de ésta. Por vía EV, su administración postoperatoria proporciona un efecto hipnótico breve y un efecto analgésico en pacientes sometidos a colecistectomía (13, 14, 15). Ha sido demostrado que la administración de KET EV en una dosis de 0,2 mg/kg permite prolongar la analgesia postoperatoria, sin aumentar la incidencia de NVPO (16).
La combinación de KET y M+ EV (17) proporciona una mayor y mejor analgesia, y evidenció disminución en el uso de medicación analgésica de rescate, en comparación con el uso de M+ EV como droga única, en pacientes sometidos a microdiscectomía (18). Este estudio utilizó sistemas de administración EV de fármacos autocontrolados por el paciente (PCA). La incidencia de efectos adversos fue inferior en el grupo de KET asociada  a M+, en particular en lo referente a las NVPO, presencia de prurito y retención urinaria. En el paciente hipovolémico o con problemas respiratorios asociados a trauma, la KET presenta un bajo perfil de efectos secundarios (19).
En el tratamiento del dolor agudo musculoesquelético, comparada con la administración de M+, la infusión continua (IC) por vía subcutánea (SC) de KET en una dosis de 0,1mg/ kg/h fue más efectiva que la administración intermitente de M+ EV. En los pacientes usuarios de M+ EV, se presentó una mayor incidencia de náuseas y vómitos. Los pacientes del grupo de KET se encontraban más alerta y con menores repercusiones respiratorias y hemodinámicas (19). Los pacientes del grupo de KET estuvieron más cooperantes, requirieron menos supervisión e iniciaron antes la rehabilitación y restauración de la función muscular en comparación a los tratados con M+ EV.
Varios estudios describen  el  uso  de  pequeñas  dosis  de  KET en combinación con anestesia local y/o analgésicos opiáceos (20-27). Sin embargo, cuando la KET (1 mg/mL) se combinó con M+ (1 mg/mL) para analgesia controlada por   el paciente (PCA) después de cirugía abdominal mayor, no mejoró significativamente el alivio del dolor y se asoció con mayores efectos secundarios (por ejemplo, sueños vívidos) en comparación con el opioide solo (28).
En pacientes sometidos a colecistectomía, luego de una dosis única de KET EV (0,25 mg/kg), se observó una disminución de las dosis de opiáceos de rescate durante el postoperatorio tanto si ésta era administrada previa a la incisión quirúrgica (preventiva) como luego del cierre de la herida (en el postoperatorio). La necesidad de opiáceos se redujo entre un 40% y un 60% en promedio (14).
En pacientes sometidos a toracotomía, la administración de dosis subanestésicas de KET (5mg en bolo EV) en el postoperatorio inmediato en adición a M+ (2/3 de la dosis estándar - 1.5mg) se asoció a un mejor efecto analgésico que utilizando dosis altas de M+ EV como fármaco único, con mayor estabilidad hemodinámica, y menor depresión en la vías respiratorias (29). Una pequeña dosis de KET (0,5 mg/kg seguido de una infusión de 2ug/kg/min durante las primeras 48h) permitió una reducción significativa en el consumo de M+ durante la estadía en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) en pacientes sometidos a cirugía abdominal mayor. Un mayor consumo de M+ EV fue observado en el grupo placebo. No se observaron diferencias significativas entre los dos regímenes analgésicos en cuanto a la incidencia de NVPO. Como se ha demostrado en muchos estudios, la incidencia de los efectos psicomiméticos y el deterioro cognitivo era insignificante con pequeñas dosis. (34)
En un ensayo doble ciego aleatorizado y controlado se intentó determinar si una dosis única en bolo de KET EV 0,25 mg/  kg administrada en la sala de recuperación a los pacientes con dolores resistentes a dos dosis de M+, un protocolo estándar para el dolor, mejoraba sensiblemente la analgesia en reposo y cuatro horas después de la cirugía, en comparación con los controles que reciben M+ sola. Todos los pacientes tenían dolor grave no controlado al inicio del estudio y los resultados entre los grupos fueron similares. Durante los 45 minutos que los datos fueron recogidos en la sala de recuperación, se observó una reducción en las puntuaciones de dolor en ambos grupos. No hubo diferencia significativa en las puntuaciones de dolor al momento del alta de la sala de recuperación, ni a las cuatro horas después del alta de la sala de recuperación. Aunque el consumo de M+ media tanto a las cuatro horas y 24 horas fue ligeramente inferior en el grupo de KET (14,4 mg vs 8,9 mg), esto no alcanzó significación estadística. No se observaron diferencias en la sedación entre los dos grupos. La necesidad de antieméticos y la duración de la estancia en la sala de recuperación no fueron afectadas por la administración de KET (36).