Revista El Dolor 60 | Diciembre 2013 - Año 23 | Revisiones Bibliográficas

Correspondencia a: Dr. Guido Schiappacasse Cocio, Oncólogo Médico de la Universidad de Chile Santiago. Chile. E-Mail: gk.schiapp@hotmail.com Teléfono: + 56 9 5902 1201

La dexmedetomidina es un fármaco agonista de los receptores α-2 adrenérgicos, altamente selectivo, utilizado para sedación en unidades de cuidados críticos. Posee también, efectos analgésicos importantes que pueden atribuirle un rol en el manejo clínico del dolor. Diversas comunicaciones científicas han estudiado su utilidad en el manejo del dolor agudo, crónico y en cuidados paliativos, tanto en adultos como en niños. En este artículo de revisión se analiza la evidencia científica disponible hasta la fecha con el objeto de dilucidar cuál es el real aporte de este fármaco en el tratamiento de las diversas formas de dolor.

Palabras clave: Dolor, tratamiento del dolor, alfa 2 agonistas, dexmedetomidina.
 

Dexmedetomidine is a highly selective α-2 adrenergic agonist commonly used in the critical care units for sedation therapy. It has analgesic effects that may be used in pain treatment. Many scientific reports have studied its utility in the management of acute and chronic pain and palliative care. In this review we analyze the scientific evidence in relation to the real role of  dexmedetomidine  in pain theraphy.

Key words: Pain, pain therapy, alfa 2 agonists, dexmedetomidine.
 

Los fármacos agonistas de los receptores α-2 adrenérgicos (A a2A) ingresan al arsenal farmacológico terapéutico a principios de los años 60 con la  síntesis  de la clonidina (CND). Inicialmente  es  utilizada como descongestionante nasal tópico, pero el  reporte  de sedación grave y depresión cardiovascular en una paciente, hizo que su utilización fuera desaconsejada para tales efectos (1). No obstante, estos “efectos adversos” resultaron de utilidad en el tratamiento de la hipertensión arterial, donde permanece hasta el día de hoy como alternativa terapéutica (2).
Durante bastante tiempo en el ámbito de  la  anestesia,  el empleo de  los  fármacos A  a2 A  permaneció  ligado a la medicina veterinaria.  Es  así  que  fármacos  como la   Xylasina   y   la   Detomidina   producían  sedación y analgesia de larga duración en animales (3) y contrarrestaban los fenómenos excitatorios  asociados al uso de la ketamina (4).
La dexmedetomidina (DMM),  el  dextro-enantiómero de la medetomidina, el cual es, a su vez, el derivado metilado de la detomidina (5), es aprobado por la la Food and Drugs Adminstration  (FDA)  en  1999  para su uso en sedación  asociada  a  ventilación  mecánica en unidades de cuidados intensivos (6). A partir de entonces, numerosos son los trabajos que han sido publicados remarcando su superioridad comparativa frente a otros fármacos utilizados para tales efectos. Sus propiedades analgésicas han sido evaluadas en trabajos de investigación clínica dentro de la última década y lo sitúan como un fármaco de gran utilidad y con un gran potencial de desarrollo en  diversas áreas vinculadas a  la medicina del dolor, de las cuales abordamos en los aspectos más relevantes a lo largo de esta revisión.
Farmacología
La DMM es un fármaco A a2 A pre y post-sinápticos altamente selectivo. Posee un radio de actividad α2/α- 1 de 1620/1, siendo ocho veces mas específico que la clonidina (7).
Desde el punto de vista farmacológico, a los  30  minutos post administración endovenosa (EV) se obtiene analgesia y su efecto dura  aproximadamente 150 minutos (8). Presenta un 94% de unión a proteínas plasmáticas independiente de su vía de administración (9). Su vida media de eliminación es de 2 a  5  horas (10). La DMM se elimina en un 95% por vía renal y no se necesita ajustar la dosis en caso de disminución del cleareance renal (11).
Su metabolismo es efectuado a nivel hepático, siendo mediado por glucuroconjugación y metilación mediada por el citocromo P450. Es necesario hacer ajustes de dosificación de la DMM en caso de enfermedad hepática moderada a severa (12). La DMM cruza la barrera hematoencefálica, encontrándose una concentración a nivel del LCR equivalente al 8% de su concentración plasmática (13).

Mecanismo de Acción Antinociceptiva
Los receptores α-2 adrenérgicos están acoplados al subtipo  proteína  Gi  que   produce   la   inhibición   de la actividad de la adenilciclasa, con la consecuente disminución en la formación de AMPc  intracelular  (14). Otros mecanismos de acción involucrados son la activación de canales de potasio acoplados a proteína  Gi, generando un flujo de iones potasio que producirían una híper polarización de la membrana neuronal (15). También se le ha relacionado con la inhibición  de canales de calcio tipo N voltaje-dependiente acoplados a proteína Go, que disminuye la entrada de calcio e inhibe la liberación de neurotransmisores, principalmente sustancia P (16). También se ha involucrado al sistema de la Fosfolipasa C y sus segundos mensajeros IP3 y DAG (17).
Los receptores α-2 adrenérgicos se sub clasifican en α-2A, α-2B y α-2C (18). Entre éstos, el subtipo α-2A  está más involucrado a las propiedades analgésicas y antihiperalgésicas de origen central, específicamente a nivel del asta dorsal del la médula espinal (14).
Sitios de Acción Antinociceptiva
La DMM en altas  concentraciones provoca el  bloqueo de las fibras nerviosas periféricas, esencialmente las de tipo C (19). Otra hipótesis postulada en el mecanismo antinociceptivo tiene relación con la interacción entre receptores opioide   u,   receptores   A1   de   adenosina y receptores α-2 adrenérgicos por la existencia de tolerancia cruzada y dependencia entre los diversos agonistas de estos receptores. La interacción entre estos receptores se explicaría por la convergencia de acción común a través una proteína G inhibitoria (20).
Entre los sitios de acción central se encuentran el asta dorsal de la médula espinal, tanto a nivel pre sináptico, disminuyendo la excitabilidad de las fibras aferentes primarias (21) y disminuyendo la liberación de sustancia P; como también, a nivel pos sináptico, disminuyendo la actividad espontánea de las neuronas del asta dorsal que originan el haz espinotalámico (22). Los sitios de acción central supra espinal son menos claros, pero se postula  la  participación  de  los   receptores  α-2   adrenérgicos a nivel del locus ceruleus (23) y del núcleo del rafe magno (24), los cuales están también involucrados en su efecto sedativo.
Vías y Modos de Administración
La DMM se comercializa con el nombre de Precedex® (Laboratorio Abbott, Estados Unidos) y su presentación es en solución acuosa en una concentración 100 µg/ml en ampolla de 2 ml. La FDA actualmente sólo aprueba su uso mediante bombas de perfusión continua y a dosis de 0,7
µg/kg/h (6). Habitualmente, se prepara en jeringas de 50 ml diluido con 48 ml de solución fisiológica (4 µg/ml).

Existen múltiples vías para la administración de la DMM, siendo las más frecuentes la vía intravenosa  (IV), intramuscular (IM), intranasal (IN) o transdérmica (TD) (25). En  la  Tabla  1  se  nombran  todas  las  vías de administración descritas en la literatura y las dosificaciones más frecuentes. Las vías de administración de la DMM se resumen en la Tabla 1.

Dexmedetomidina y Manejo del Dolor Agudo Postoperatorio en Adultos
Comparativamente con la CND, no existen muchos estudios diseñados de manera primaria para evaluar el control del dolor agudo a través del uso de la DMM. La gran mayoría de las veces obedece a análisis secundarios de estudios diseñados para evaluar sus propiedades sedativas en el contexto perioperatorio y en unidades de cuidados intensivos.
Entre los estudios  que  evalúan  de  manera  primaria sus  propiedades  antinociceptivas,  podemos  remarcar el realizado por Aho y cols. Este estudio  aleatorizado fue realizado en mujeres beneficiarias de ligadura tubaria por vía laparoscópica. Se administró DMM postoperatoriamente a las pacientes que refirieran dolor definido por ellos mismos como moderado a severo, en dosis de  0,2 µg/kg, 0,4 µg/kg, oxicodona en  dosis de 60
µg/kg o diclofenaco 250 µg/kg . Se utilizó como fármaco de rescate morfina endovenosa, si las dosis mencionadas se repetían más de  3  veces en  una hora; o  bien, más de 5 veces en 2 horas. En el grupo de pacientes que recibió DMM 0,4 µg/kg se logró  una  reducción  significativa en  los  valores de  la  escala visual análoga   (EVA)  para
 
evaluación del dolor (21%) a partir de la tercera dosis y disminuyó el número de pacientes que requirió morfina de rescate, en comparación con las otras modalidades de analgesia (26).
En otro estudio se comparó el uso de la DMM con dosis de carga y posterior perfusión continua (1 µg/kg en 10 minutos luego 0,4 µg/kg/h) versus morfina endovenosa en bolo de 80 µg/kg administrado 30 minutos antes del término de la cirugía. Las puntuaciones en la escala EVA fueron similares en ambos grupos, pero el consumo de morfina de rescate en el grupo de pacientes que recibió DMM fue un 66% inferior (27).
En un estudio clínico aleatorizado efectuado en mujeres sometidas a histerectomía abdominal, variando la administración de la DMM antes de la inducción con mantención hasta el final de la cirugía y comparado con placebo, no se encontró diferencias en las puntuaciones de la escala EVA para la medición del dolor, pero sí una reducción tanto en el número de pacientes con consumo de morfina administrada mediante la modalidad PCA endovenosa, como también, en la dosis total de morfina administrada en 48 horas (28).
Las propiedades farmacológicas de la DMM la hacen interesante en el manejo del dolor agudo de pacientes obesos mórbidos sometidos a cirugía bariátrica. Estos pacientes tienen una mayor incidencia de morbilidad respiratoria postquirúrgica, la cual puede ser incrementada por el uso de  opioides endovenosos para  el manejo del dolor postoperatorio. En este contexto, el empleo de la DMM produce analgesia aceptable, reduce el uso de opioides (dosis total empleada, intervalo de tiempo entre las dosis, como también, el número total de pacientes que se les administró el opioide) para el manejo del dolor, con sedación asociada sin producir depresión respiratoria (29, 31).
A pesar de la evidente disminución en el consumo de opiodes para el manejo de dolor postoperatorio, la DMM no ha podido demostrar un efecto analgésico consistente ni mucho menos dosis dependiente, que sí se ha evidenciado en modelos experimentales de dolor agudo (32). Esto puede ser atribuido en parte a que el uso de dosis mayores incrementa la posibilidad de presentar eventos adversos (hipotensión y bradicardia) sobre todo en la población adulta.  También  se  postula  que  la  sedación  asociada  a su uso limitaría la solicitud de analgesia de rescate, fundamentado en el hecho de encontrar en ciertos trabajos disminución del consumo de opioides pero sin reducción en las puntuaciones de dolor.

Dexmedetomidina y Manejo del Dolor Agudo Postoperatorio en Niños
La DMM ha sido utilizada  en  pacientes  pediátricos para sedación  en  ventilación  mecánica;  en  estudios  de imagenología, como profilaxis y tratamiento de la agitación postoperatoria y como premedicación para el manejo de la ansiedad preoperatoria.
Respecto a su potencial analgésico en infantes, son escasos los estudios que se han  realizado, pero  en  los en los últimos años se ha evaluado su utilidad en este aspecto, concluyendo un rol en la analgesia multimodal de intervenciones quirúrgicas que inducen dolor post operatorio moderado a severo (33).
Entre estas cirugías, la adenoamigdalectomía es una de las intervenciones más frecuentes y dolorosas a las puede ser sometida la población pediátrica (34); y por ende, esto conlleva el uso habitual de opioides. No obstante,  la hipertrofia adenoamigdaliana merece tener ciertas consideraciones: primero, el edema postoperatorio aumenta el riesgo de obstrucción de vía aérea superior posterior a la cirugía. Segundo, se encuentra asociado a mayor incidencia de Síndrome a de Apnea Obstructiva del Sueño (SAOS) y éstos, a su vez, con mayor sensibilidad al efecto depresor respiratorio de los opioides (35). Este inconveniente ha motivado la prescripción de fármacos antiinflamatorios no esteroidales (AINES) como alternativa a los opioides. Sin embargo, la evidencia disponible ha demostrado que éstos son insuficientes
(36) y además incrementan el riesgo de sangrado post quirúrgico (37). En este  ámbito,  un  estudio  realizado en niños sometidos a adenoidectomía y amigdalectomía comparó el uso de DMM (0.75 µg/kg y 1 µg/kg) y morfina (50 µg/kg y 100 µg/kg) en el manejo del dolor postoperatorio. Los resultados mostraron que el tiempo transcurrido hasta la necesidad de  rescate  analgésico era similar para ambas drogas en el grupo de dosis superiores, incrementando el intervalo libre sin uso de opioides. Asimismo, el número de niños con necesidad de más de una dosis de rescate analgésica fue inferior, reduciendo la dosis total de opioides utilizada en cada niño (38).
En otro estudio, doble ciego y controlado, que utilizó dosis  aún  superiores  de  DMM  (2  µg/kg  y   4   µg/ kg), comparado con fentanilo (1 µg/kg y 2 µg/kg) y administrado inmediatamente posterior a la intubación endotraqueal, demostraron que a estas dosis el intervalo libre; es decir aquel tiempo sin uso de opioides de rescate, era superior al grupo en el cual se utilizó fentanilo. Por otra  parte,  no  se  encontró  diferencias en este aspecto entre ambas dosis utilizadas de DMM (39). En este contexto,  podemos  aducir  entonces  que el uso de la DMM presentaría ventajas en este tipo de intervención quirúrgica de alta prevalencia, limitando el uso de opioides sin incrementar el riesgo de  sangrado. En otros procedimientos efectuados en la población pediátrica, que inducen dolor moderado a severo, como por ejemplo la cirugía reparadora de hipospadia, se evaluó el uso de DMM administrada intraoperatoriamente comparado con placebo. Se observó una disminución en las necesidades de fentanilo intraoperatorio y morfina postoperatoria; así mismo, los puntajes en escalas del dolor (EVA) fueron inferiores. (40). De  esta  manera,  la DMM se muestra como una alternativa dentro del manejo multimodal del dolor, limitando el uso de opioides y sus efectos adversos; como a la vez, es una alternativa a las técnicas de analgesia regional en caso de rechazo de éstas.
Una preocupación del uso clínico de la DMM lo constituye la alta incidencia de eventos adversos hemodinámicos, tales como bradicardia e hipotensión arterial, las que son dosis dependientes y han sido descritos especialmente  en pacientes adultos, lo que invita a su uso con cierta precaución y rigurosidad. En un reciente meta-análisis  de Schnabel et al., efectuado en pacientes pediátricos, se concluyó que, a pesar que la evidencia científica es aún deficiente para evaluar estos aspectos, sólo existe reporte de un caso de bradicardia que fue necesario tratar (41). No obstante lo antes mencionado, se recomienda evitar el uso de la DMM en condiciones de gasto cardiaco dependiente de la frecuencia o en aquellos pacientes que presentan un alto riesgo de desarrollar bradicardia, como también, bloqueos de nodo auriculo-ventricular (33).

Dexmedetomidina y Manejo del Dolor en Cuidados Paliativos
El control de síntomas en cuidados paliativos se hace extremadamente difícil  durante  las  últimas  48  horas de vida de los pacientes. Experimentan dolor, disnea, fatiga, intranquilidad y delirium, muchas veces a pesar de un tratamiento adecuado. La refractariedad de los síntomas plantea la necesidad de realizar sedación paliativa, decisión difícil tanto para el equipo de cuidados paliativos como para la familia (42).
Los fármacos utilizados para esto son benzodiacepinas y/o opioides y de manera habitual se necesita sedación profunda para controlar los síntomas, lo que genera mucha ansiedad en los familiares (43).
En este contexto, la DMM presenta características interesantes, a pesar de no haber estudios aún en cuidados paliativos o dolor oncológico (44). La sedación de alta calidad, definida como “sedacion conciente”, permite mantener a los pacientes tranquilos pero comunicativos y cooperadores (45), manteniendo el contacto con la familia en la etapa final de su enfermedad.
Por otra parte, su efecto antinociceptivo ofrece una alternativa en el control del dolor, particularmente el refractario a opioides comunicado en reportes de casos
(43) o ante el fallo de tratamientos de segunda y tercera línea como la ketamina, lidocaína endovenosa y técnicas invasivas (46).
La progresión de la enfermedad terminal viene acompañada de un incremento en  la  intensidad  del dolor y, por lo tanto, de un incremento en las dosis de opioides utilizados. Estos incrementos se ven limitados por los fenómenos de toxicidad dosis dependiente evidenciados en la aparición de mioclonias o bien de efectos secundarios intolerables para los pacientes. La DMM, potencialmente, podría jugar un rol al limitar el incremento de las dosis de opioides (46).
Otra ventaja comparativa es la de contar con varias vías de administración en un escenario en el cual el acceso endovenoso no es la primera opción o bien se encuentra limitado (44).
Además, es una potencial alternativa en el control farmacológico   del   delirium   y   de   su    prevención, al disminuir el uso de opioides (por su efecto antinociceptivo) y de benzodiacepinas (alternativa de manejo en la sedación paliativa), que incrementan el riesgo de desarrollarlo (44).
Aunque su lugar en el arsenal farmacológico en el área de los cuidados paliativos y del dolor oncológico no está del todo claro, las experiencias favorables reportadas dejan en claro su utilidad y la necesidad de realizar estudios en éste ámbito.

Dexmedetomidina y Manejo del Dolor Crónico
A pesar del interés creciente por el uso de  la  DMM en  el manejo del dolor, éste se ha centrado en sus formas
 

agudas de presentación, con  estudios  limitados  sobre su influencia en la prevención o tratamiento del dolor crónico (47).
Un estudio evaluó su  rol  preventivo,  comparó  el  uso de DMM intraoperatorio contra placebo en mujeres sometidas a cirugía por cáncer de mama. Se valoró la presencia de dolor crónico, su intensidad y caracterización a los tres meses de seguimiento, mediante la aplicación del cuestionario BPI (Brief Pain Inventory) y el SF- MPQ2 (Short Form McgGill Pain Questionnaire), demostrando menor incidencia y severidad de dolor crónico en el grupo de DMM intraoperatoria. Dentro de las características del dolor crónico en el grupo placebo, demostró ser generalizado, planteando como posible mecanismo de acción, la intervención a nivel de los fenómenos de sensibilización central secundarios a la descarga persistente de los nociceptores periféricos (48). Con respecto al rol de la DMM en el tratamiento de las diversas formas de dolor crónico, las experiencias son aún más limitadas. Existe el reporte de un caso en  el  cual se trató una paciente con el diagnóstico de síndrome doloroso regional complejo tipo 1  con  ketamina  en dosis subaenestésicas asociada a DMM, resultando en la remisión completa de los síntomas y dada de alta a  las  24 horas de su ingreso (49).